Zie ook: Tijdschriftartikel voor de dagelijkse praktijk van de  ggz

Het artikel Angst: oorzaak en gevolg van overmatig alcoholgebruik ontrafelt de complexe wisselwerking tussen alcoholisme en angst, wijst op het belang van aandacht voor mogelijk overmatig alcoholgebruik als oorzaak van klachten waarmee hulpverleners in de behandelkamer worden geconfronteerd en biedt aankopingspunten voor de behandeling.

De klinische manifestaties van het AOS werden in 1953 voor het eerst nauwgezet beschreven in het klassieke onderzoek van Victor en Adams. Daarvóór (en ook later nog) schreef men deze verschijnselen - in plaats van aan de onthouding van alcohol - dikwijls toe aan ondervoeding, vitaminegebrek en leverziekten of aan de toxische effecten van de alcohol zèlf (Hemmingsen e.a., 1979). Experimenteel onderzoek heeft echter uitgewezen dat het staken van chronisch en excessief alcoholgebruik per se verantwoordelijk is voor het AOS. Victor en Adams (1953) verdelen het AOS onder in drie opeenvolgende stadia van toenemende ernst; ieder van deze stadia kan zowel op zichzelf als in combinatie met de daarop volgende stadia voorkomen.

Stadium 1. Tremoren en kortdurende perioden van hallucinaties zijn de belangrijkste kenmerken van het eerste stadium. Deze verschijnselen doen zich voor binnen 24 uur na het staken van het alcoholgebruik. In rust is de tremor vaak nauwelijks zichtbaar; de patiënt klaagt over 'inwendig beven'. Bij pogingen tot activiteit kan de tremor echter zo hevig worden, dat de betrokkene niet meer in staat is om normaal te functioneren. De hallucinaties kunnen de vorm aannemen van nachtmerrieachtige episoden tijdens een rusteloze slaap. De patiënt kan deze hallucinaties soms niet onderscheiden van de werkelijkheid. Overdag kunnen vertrouwde voorwerpen vervormen tot onwerkelijke beelden. De hallucinaties zijn meestal visueel, maar kunnen ook van auditieve, tactiele of olfactorische aard zijn.

Stadium 2. Zeer langdurig alcoholgebruik is nodig om bij alcohol-onthouding epileptische insulten te genereren, in de Angelsaksische literatuur ook wel 'rumfits' genoemd. Onthoudingsinsulten treden meestal al op binnen de eerste 48 uur na het staken van alcoholgebruik, maar soms ook nog na 5 á 6 dagen abstinentie (Lindenboom en Boonstra, 1978). De insulten zijn van het 'grand mal' type. Ze kenmerken zich door plotselinge tonische krampen, die tot 15 seconden kunnen aanhouden, gevolgd door clonische trekkingen, die maximaal twee minuten duren. De insulten gaan gepaard met bewustzijnsverlies, welke na enige minuten overgaat in een verwardheidtoestand. Soms beperkt de epileptische activiteit zich tot één aanval; meestal is er sprake van meer, kortdurende epileptische uitbarstingen. Zelden ontstaat een status epilepticus, een toestand waarbij de patiënt tussen de opeenvolgende aanvallen niet meer bij bewustzijn komt. In de periode waarin insulten optreden wordt vaak respiratoire alkalose ten gevolge van hyperventilatie waargenomen, welke verantwoordelijk wordt geacht voor het optreden van de insulten (Victor, 1973).

De percentages voor vóórkomen van onthoudingsinsulten in populaties van abstinente alcoholisten onder klinische behandeling variëren van 1,6% tot 12%; het feit dat deze percentages zo sterk variëren is waarschijnlijk mede toe te schrijven aan wisselende medicamenteuze behandelingsstrategieën (Dikkenberg en Bakker., 1986). De kans op een onthoudingsinsult wordt vergroot door a) (vroeger) hersenletsel of een bestaande hersenaandoening zoals een tumor of een vaatziekte (Lindenboom en Boonstra 1978; Victor en Adams, 1953), b) eerder opgetreden onthoudingsinsulten (Dikkenberg en Bakker, 1986), c) frequent gebruik van sedativa (meestal benzodiazepinen) naast alcoholgebruik (Dikkenberg en Bakker, 1986) en d) epilepsie die al aanwezig was voorafgaande aan het overmatig alcoholgebruik; epileptische aanvallen bij epilepsiepatiënten nemen na excessief alcoholgebruik in ernst toe en kunnen zich zelfs al manifesteren na een korte periode van excessief alcoholgebruik (Lindenboom en Boonstra, 1978; Victor en Adams, 1953).

 Stadium 3. Het meest dramatische onthoudingsverschijnsel dat meestal binnen 72 tot 96 uur na het staken van alcoholgebruik optreedt is het delirium tremens (DT). Ongeveer eenderde van de alcoholisten, die een onthoudingsinsult doormaakten ontwikkelt een DT (Lindenboom en Boonstra, 1978). Als een DT zich voordoet is dit bijna altijd na het optreden van één of meerdere onthoudingsinsulten. Het DT wordt gekenmerkt door desoriëntatie in plaats en tijd, levendige, vaak angstaanjagende hallucinaties, motorische hyperactiviteit (onrust, tremoren) en autonome hyperactiviteit (verwijde pupillen, snelle hartslag, koorts, hevige transpiratie). In zeldzame gevallen heeft een DT een dodelijke afloop. In zijn minst erge vorm is het DT van kortdurende aard, veelal opdoemend in de nacht. Meestal duurt deze toestand van agitatie enige dagen, totdat de patiënt uitgeput in slaap valt om zonder herinneringen aan het DT en helder te ontwaken. Soms is er sprake van langere perioden van agitatie en verwardheid, die worden onderbroken door momenten van helderheid.

Victor en Adams maken in hun onderzoek uit 1953 gewag van een mortaliteit van 15% tijdens het DT. Zij konden de doodsoorzaak niet altijd duidelijk vaststellen omdat er in de meeste gevallen sprake was van complicerende ziekten. Onder invloed van verbeterde behandelingsmethoden daalde dit cijfer naar minder dan 2% in 1977 (Kalant, 1977) en naar 0,6% in 1986 (Dikkenberg en Bakker, 1986).

In de bovengenoemde indeling van het AOS is sprake van 3 discrete stadia; de meest ernstige symptomen treden later in de tijd op. In de jaren zeventig wijzen Gross e.a. (1974) en Kalant (1977) echter op de grote variabiliteit die men in het klinische beeld van patiënt tot patiënt waarneemt. Vermoedelijk is er sprake van één syndroom,' dat kan variëren van mild tot ernstig en waarin een onderscheid in discrete stadia onduidelijk blijft, aldus Gross e.a. (1974). Dat het klinische beeld van het AOS in de loop der jaren minder scherp omschreven kan worden, heeft wellicht te maken met een steeds verbeterde behandeling van dit syndroom (Kalant, 1977).

naar inhoud

Relatieve alcoholonthoudingsverschijnselen

Alcoholonthoudingsverschijnselen doen zich niet alleen voor na het abrupt staken van chronisch en excessief alcoholgebruik, maar kunnen ook optreden tijdens een drinkperiode (Victor en Adams, 1953). Bij een alcoholist is de bloed-alcohol-concentratie (BAC) niet constant. Wanneer de BAC daalt kunnen ook alcoholonthoudingsverschijnselen optreden. In dit geval spreekt men van relatieve alcoholonthoudingsverschijnselen, terwijl men bij een tot nul gereduceerde BAC over absolute onthoudingsverschijnselen spreekt. Bij een chronisch drinker daalt de BAC ongeveer iedere 24 uur tijdens de nachtrust evenals tijdens perioden van verminderde alcoholconsumptie gedurende de dag. Alcoholisten zetten 's nachts soms dan ook wel de wekker om deze verschijnselen met behulp van hernieuwd alcoholgebruik tijdig te voorkómen. Bij het ontwaken, wanneer de relatieve onthoudingsverschijnselen hun intrede hebben gedaan, gebruikt een chronisch drinker meestal onmiddellijk een zogenaamd 'ochtend-' of 'hersteldrankje' . De alcohol wordt dan niet genomen als genotsmiddel, maar als 'medicijn'.

De relatieve onthoudingsverschijnselen kunnen variëren van mild tot ernstig. Tremoren en slaapstoornissen behoren tot de minder ernstige verschijnselen; na vele jaren van excessief alcoholgebruik kunnen bij relatieve onthouding echter ook onthoudingsinsulten enlof een DT optreden (Figurelli en City, 1958; Gross e.a., 1974; Victor en Adams, 1953)

De 'hangover'

 De aangename gevoelens van opgewektheid en ontspanning tijdens incidentele perioden van alcoholintoxicatie (Ekman e.a., 1963 en 1964; Sutker e.a., 1983) verdwijnen met de afbraak van alcohol in het lichaam om plaats te maken voor de onaangename - in de Angelsaksische literatuur zogenoemde - 'hangover' ('kater'). De 'kater' treedt op zodra de BAC begint te dalen (Ekman e.a., 1963 en 1964; Goldberg, 1966; Sutker e.a., 1983) en neemt zijn meest ernstige vorm aan wanneer de BAC nul heeft bereikt (Barry, 1979). De 'kater' duurt meestal niet langer dan 12 uur. Hierbij kunnen de volgende klachten optreden: duizeligheid, hoofdpijn, misselijkheid, beven, transpiratie en dorst, alsmede gevoelens van spanning, prikkelbaarheid, vermoeidheid, apathie en de behoefte om externe prikkels te vermijden (Barry, 1979). Onderzoek naar de etiologie van de 'kater' heeft uitgewezen dat deze in veel opzichten gelijkenis vertoont met het AOS (Ylikahri en Huttunen, 1977).

naar inhoud

Onderzoek (1)

Absolute onthoudingsverschijnselen

Isbell e.a. (1955) waren de eersten die het effect van de abrupte onthouding van alcohol na langdurige intoxicatie onder (overigens ethisch niet te verantwoorden) experimentele condities bestudeerden. Zij onderzochten 10 lichamelijk gezonde, ex-morfineverslaafde mannen, die ten minste 8 maanden voorafgaande aan het experiment geen morfine meer hadden gebruikt. De proefpersonen dronken gedurende een periode van 7 tot 87 dagen hoge doses alcohol. Hierbij werd er op toegezien dat de betrokkenen een uitgebalanceerd dieet tot zich namen, terwijl er bovendien vitaminesuppleties werden gegeven. Vier proefpersonen stopten na 7 tot 34 dagen met drinken. Bij deze personen bestonden de onthoudingsverschijnselen uit tremoren, misselijkheid, transpiratie en slapeloosheid. De overige 6 personen, die 48 tot 87 dagen dronken kregen ernstiger onthoudingsverschijnselen: naast de bovengenoemde verschijnselen hadden zij last van braken, diarree, koorts, hypertensie en hyperreflexie; twee personen ontwikkelden een insult en drie personen een DT. De ernst van deze verschijnselen bleek globaal verband te houden met zowel de hoeveelheid geconsumeerde alcohol als de duur van de intoxicatieperiode.

Mendelson en La Dou (1964) herhaalden dit experiment met 10 alcoholische mannen, die bij aanvang van het experiment 10 tot 37 dagen abstinent waren en in goede gezondheid verkeerden. De proefpersonen dronken gedurende 24 dagen en nachten een oplopende hoeveelheid alcohol. Ook in dit onderzoek kregen de betrokkenen een uitgebalanceerd dieet en vitaminesuppleties. Bij de abrupte onthouding van alcohol werden tremoren, nystagmus, hyperreflexie, desoriëntatie en hallucinaties waargenomen, verschijnselen die minder ernstig waren dan die in het bovengenoemde onderzoek, vermoedelijk omdat de intoxicatieperiode van kortere duur was. Deze onder experimentele omstandigheden waargenomen verschijnselen komen overeen met het door Victor en Adams (1953) in de klinische praktijk waargenomen AOS.

De twee bovengenoemde experimenten vonden navolging door andere onderzoekers (onder meer door Gross e.a., 1974; McNamee e.a., 1968; Mello, 1972; Tamarin en Mendelson, 1969), met als terugkerend resultaat dat het abrupte staken van excessief alcoholgebruik gevolgd wordt door een scala van symptomen, die kunnen variëren van mild tot ernstig al naar gelang de duur van de intoxicatieperiode.

Relatieve onthoudingsverschijnselen

Sommige verschijnselen die in de bovengenoemde experimenten tijdens perioden van excessief drinken werden waargenomen, bleken tekenen van relatieve alcoholonthouding te zijn; dit betreffen symptomen die ook bij absolute alcoholonthouding worden waargenomen, zoals tremoren, hyperreflexie, nystagmus, kortademigheid, hoofdpijn en nachtmerries (Isbell e.a., 1955; Mendelson en La Dou, 1964; Tamarin en Mendelson, 1969). Naarmate de experimentele drinkdagen in aantal toenemen zijn de relatieve onthoudingsverschijnselen ernstiger (Gross e.a., 1974).

Drie klassieke psychiatrische experimenten (McNamee e.a., 1968; Mendelson e.a., 1964; Tamarin en Mendelson, 1969) laten zien dat chronisch alcoholgebruik een aanzienlijke verslechtering van de stemming teweegbrengt. In deze experimentele intoxicatiestudies rapporteerden de voormalig alcoholisten, die als proefpersonen fungeerden - na een korte periode van prettige roesgevoelens - in tegenstelling tot hun verwachting een toename van angst en/of paniek en depressie, terwijl er voorafgaande aan het experiment van een duidelijk waarneembare angst en/of depressie geen sprake was. Deze toenemende onaangename gevoelens vormden echter geen aanleiding tot het staken van het alcoholgebruik; integendeel, de proefpersonen gaven te kennen dit gebruik voort te zetten om de nog onaangenamer absolute onthoudingsverschijnselen te vermijden, een bevinding die overeenstemt met de resultaten van een meer recent onderzoek (Stockwell e.a., 1982). De onderzoekers concluderen dat de vaak intense gevoelens van angst en depressie hun oorsprong vinden in de relatieve onthoudingsverschijnselen. Ook in meer recent onderzoek werd gevonden dat de stemming tijdens chronisch alcoholgebruik in toenemende mate verslechtert (Allman e.a., 1972; Alterman e.a., 1975; Nathan en O'Brien, 1971; Steffen e.a., 1974).

De klinische observaties in bovengenoemde experimenten worden getalsmatig bevestigd in een onderzoek naar de effecten van een tijdelijke onderbreking van het alcoholgebruik bij drinkende alcoholisten (Rankin e.a., 1979): hierin werd een significante negatieve relatie gevonden tussen de BAC enerzijds en zowel de mate van angst als de ernst van tremoren, de hoogte van de hartslagfrequentie en de lichaamstemperatuur anderzijds.

Ook in een serie onderzoeken bij niet-alcoholisten kon met behulp van BAC-registraties worden aangetoond dat een verslechtering van de stemming samenvalt met een dalende BAC: ten opzichte van 'baseline' metingen voelen matige drinkers zich tijdens een stijgende BAC spraakzaam. opgewekt, vrolijk, gelukkig, onstuimig, krachtig en minder moe, terwijl zij tijdens een dalende BAC gevoelens van vermoeidheid, depressie en angst rapporteren (Ekman e.a., 1963 en 1964; Goldberg, 1966; Sutker e.a., 1983). Een tweede dosis alcohol, die ten tijde van de dalende BAC wordt gegeven, doet de negatieve gevoelens van de dalende BAC weer teniet (Mirsky e.a., 1941).

 Ondanks de bevinding in het bovenbesproken onderzoek, dat toenemend alcoholgebruik gepaard gaat met een toenemende angst en depressie, zijn zowel alcoholisten als onderzoekers nog vaak de mening toegedaan dat alcohol voornamelijk spannings- en/of angstreducerende eigenschappen bezit. Deze opvatting staat bekend als de 'spanningsreductie-hypothese'. Het feit dat een schommelende BAC verantwoordelijk is voor een wisselende stemming tijdens het alcoholgebruik wordt niet in deze hypothese betrokken. (Jones e.a., 1976; Sutker e.a., 1983): tijdens een stijgende BAC wordt alcoholgebruik als plezierig en spannings-of angstreducerend ervaren, terwijl de negatieve gevoelens pas optreden tijdens een dalende BAC.

Dierexperimenten

In dierexperimenten is de ontwikkeling van een AOS na de abrupte onthouding van alcohol eveneens aangetoond. Het AOS bij dieren vertoont een grote gelijkenis met dat bij mensen: ook bij dieren worden tremoren en onthoudingsinsulten waargenomen (Barry, 1979). De overige reacties, met name de rusteloze bewegingen van kop en ogen, zouden kunnen duiden op de aanwezigheid van visuele hallucinaties (Kalant, 1977). En zoals een alcoholist onthoudingsverschijnselen met alcohol leert te vermijden of te voorkómen, zo geven dieren na herhaalde ervaringen met alcoholonthoudingsverschijnselen tijdens de onthoudingsfase soms de voorkeur aan alcohol boven water (Barry 1979). Bij dieren ziet men - evenals bij mensen - tekenen van relatieve onthouding (Barry, 1979).

naar inhoud

 B. MECHANISMEN TER VERKLARING VAN HET ACUTE AOS

Why do some people continue to drink excessively in the face of disaprobation and manifest personal suffering?" vragen Edwards en Gross (1986) zich af. Zij citeren vervolgens uit Maudsley's 'Body and Will', dat uit 1883 dateert: "It is not enough to say that passion is strengthened and will weakenend by indulgence, as moral effect: that it is so no doubt, but beneath that effect there lies a deeper fact of physical detoriation of the nerve element... " "...and once the craving is stirred it is kindled quickly into uncontrollable desire." In deze passage worden de belangrijkste factoren die bijdragen tot een fysieke afhankelijkheid van alcohol in het kort aangeduid. Hierna zullen deze en andere factoren die bij de ontwikkeling van fysieke alcoholafhankelijkheid een rol spelen, systematisch worden besproken.

Een afhankelijkheid van alcohol ontstaat wanneer een aanvankelijk matig of 'sociaal' gebruik(st)er zijn of haar drinkrepertoire gaat uitbreiden: een drinkpatroon, dat zich voorheen richtte op de stemming of omstandigheden van een bepaald moment verandert in een patroon waarbij de structuur van het dagelijks leven rond de gelegenheid tot drinken wordt ingericht. Met dit veranderd drinkpatroon verliest een individu geleidelijk en in toenemende mate de keuzevrijheid om al dan niet alcohol te gebruiken. Met het toenemende alcoholgebruik treedt een toenemende gewenning aan het effect van alcohol op. Dit fenomeen wordt alcoholtolerantie genoemd. Tolerantie voor alcohol of een ander farmacologisch middel wordt operationeel gedefinieerd als een afgenomen gevoeligheid van een organisme voor het effect van een middel door een herhaalde blootstelling aan dit middel; toenemende doses zijn nodig om een effect te bereiken dat voorheen met geringere doses werd verkregen (Begleiter en Platz, 1972; Kalant e.a., 1971; Mendelson, 1971; Tabakoff en Culp, 1984). Door de toegenomen alcoholtolerantie kan een getrainde drinker zelfs alcoholdoses verdragen die voor een niet-getrainde drinker dodelijk zijn (Mello, 1972).

Hierna zullen drie mechanismen, die aan een toegenomen alcoholtolerantie bijdragen, aan de orde komen, te weten: (a) metabole tolerantie, (b) functionele tolerantie en (c) geconditioneerde tolerantie. De term metabole tolerantie verwijst naar een afgenomen gevoeligheid voor het effect van alcohol of een ander farmacologisch middel ten gevolge van een toegenomen metabolisme; het begrip functionele tolerantie verwijst naar een afgenomen gevoeligheid voor het effect van een middel door veranderingen in functies van orgaansystemen; de term geconditioneerde tolerantie verwijst naar een afgenomen gevoeligheid voor het effect van een middel door Pavloviaanse conditioneringsprincipes.

Metabole tolerantie

Na opname van alcohol in het lichaam wordt hiervan 80% door de lever afgebroken; de resterende alcohol wordt uitgescheiden via de adem en de urine. Wanneer de alcohol uit de maag en de dunne darm in het bloed wordt opgenomen, begint een oxidatieproces in de lever. Het enzym alcoholdehydrogenase zet de alcohol om in aceetaldehyde, dat vervolgens door het enzym aceetaldehydedehydrogenase wordt omgezet in acetaat. Hoeveel alcohol de lever per tijdseenheid kan verwerken hangt af van de mate waarin de bovengenoemde enzymen aanwezig zijn. Een gezonde, matige drinker kan ongeveer 180 gram pure alcohol (hetgeen globaal overeenkomt met 18 standaardglazen alcoholische drank, dat wil zeggen met in de horeca gebruikelijke bierglazen, wijnglazen, enzovoort) in 24 uur verwerken. Overstijgt een individu deze dosis, dan is de oxidatiecapaciteit van de lever ontoereikend en stijgt de BAC, waardoor een roeseffect ontstaat. Bij toenemend alcoholgebruik neemt omzetting van alcohol door de lever toe. Hierdoor wordt de alcohol steeds sneller uit het lichaam geëlimineerd en is tevens het effect van een bepaalde ingenomen dosis - dus de roes - van steeds kortere duur. Er is nu sprake van een toenemende metabole tolerantie (Clothier, 1985; Dikkenberg, 1986; Kalant e.a., 1971; Peters, 1982).

Door de verhoogde capaciteit van hun enzymensysteem daalt de BAC bij overmatige drinkers sneller dan bij matige drinkers. Dit kan op den duur - wanneer het alcoholgebruik meer en meer toeneemt - leiden tot een steeds sneller optreden van (relatieve) alcohol-onthoudings-verschijnselen; door de BAC constant te houden enlof te doen toenemen kunnen deze verschijnselen worden vermeden, respectievelijk bestreden.

Een toegenomen metabole tolerantie versnelt weliswaar het optreden van (relatieve) onthoudingsverschijnselen, maar kan het ontstaan van deze verschijnselen niet verklaren. Ook wordt de bijdrage van metabole tolerantie aan het totale tolerantie-effect gering geacht; de afgenomen gevoeligheid voor de toxische effecten van alcohol zijn voornamelijk toe te schrijven aan functionele tolerantie (Kalant e.a., 1971; Kissin, 1974; Mello, 1972).

naar inhoud

1. Neurofysiologische verklaringen: Functionele tolerantie en fysieke afhankelijkheid

De tegenregulatietheorie

Functionele tolerantie voor alcohol ontstaat door veranderingen in eigenschappen en functies van orgaansystemen waarop alcohol van invloed is. Deze term kan niet worden uitgesproken zonder in één adem de fysieke afhankelijkheid van alcohol te noemen: functionele tolerantie en fysieke afhankelijkheid vormen twee aspecten van eenzelfde biologisch mechanisme (Kissin, 1979). Een fysieke afhankelijkheid van alcohol of een ander farmacologisch middel wordt operationeel gedefinieerd als een toestand van fysiologische stoornissen die veroorzaakt wordt door onthouding van dat middel na herhaald gebruik; deze toestand kan worden opgeheven door toediening van datzelfde middel of een ander middel met eenzelfde farmacologisch effect (Kalant e.a., 1971). Klinisch manifesteert een fysieke afhankelijkheid van alcohol zich in de reeds besproken alcoholonthoudingsverschijnselen. Het AOS wordt ook wel beschouwd als een manifestatie van functionele tolerantie die nog blijft bestaan na het staken van alcoholgebruik (Littleton, 1980).

Functionele tolerantie en fysieke afhankelijkheid ontwikkelen zich echter niet geheel parallel: na een aanvankelijk gelijktijdige ontwikkeling bereikt de functionele tolerantie een plafond, terwijl bij voortgezet alcoholgebruik het proces van fysieke afhankelijkheid langzaam verdergaat (Kalant e.a., 1971).

Alle hypothesen met betrekking tot het mechanisme dat aan het ontstaan van functionele tolerantie en fysieke afhankelijkheid ten grondslag ligt, vormen varianten op het concept van de homeostase. Dit mechanisme kan als volgt worden geformuleerd (Kalant e.a., 1971; Kalant, 1973; Kalant en Khanna, 1980). Ieder chemisch middel, dat de functies van het centrale zenuwstelsel (CZS) onderdrukt, brengt in het CZS een compensatieproces op gang, zódanig dat de verstorende invloeden van dat middel worden geneutraliseerd en het oorspronkelijke niveau van neuronale activiteit in het CZS weer wordt hersteld: er ontstaat in het CZS een toestand van latente overprikkelbaarheid (functionele tolerantie). Wanneer het middelengebruik wordt gestaakt, blijft dit compensatieproces nog enige tijd actief; de nu ontstane toestand vormt het spiegelbeeld van de toestand tijdens het middelengebruik, namelijk een niet meer door het middel gecompenseerde overprikkelbaarheid in het CZS (fysieke afhankelijkheid). Morfine bijvoorbeeld, werkt onder meer pijnstillend en onderdrukt de ademhaling; tot de onthoudingsverschijnselen behoren een overgevoeligheid voor pijn en hyperventilatie (Martin e.a., 1968; Sharpless, 1969). Alcohol heeft onder andere een anti-epileptisch (McQuarry en Fingl, 1950) en ademhalingsonderdrukkend (Rosenstein, 1968) effect; de abrupte onthouding van alcohol verlaagt de drempel van epileptische insulten (McQuarry en Fingl, 1950; Victor, 1973) en voor hyperventilatie (Victor, 1973). Meer voorbeelden en onderzoek ter ondersteuning van de boven uiteengezette theorie zullen in de volgende paragraaf worden, gepresenteerd.

In de overzichtsliteratuur over het AOS wordt dit homeostatische mechanisme algemeen aanvaard als verklaring voor alcoholtolerantie en fysieke afhankelijkheid (Feuerlein, 1980; Gross e.a., 1974; Kalant, 1977; Kissin, 1974; Mendelson, 1971). Men komt de theorie onder verschillende benamingen tegen. Zo wordt gesproken over het model van de verstoorde aanpassing, de 'rebound'-, de 'withdrawal'- of de 'hyperexcitability'hypothese. In navolging van Stam (1980) wordt hierna gesproken over tegenregulatie omdat deze term - duidelijker dan de hierboven genoemde termen - het homeostatische principe weergeeft.

De 'kindling'-hypothese

Een verklaringsmodel dat een aanvulling vormt op de tegenregulatie-theorie, wordt geboden door Ballenger en Post (1978). Dit model beschrijft het progressieve proces van fysieke afhankelijkheid van alcohol. Ballenger en Post introduceerden hiertoe het concept 'kindling', een term die uit het epilepsieonderzoek stamt. 'To kindle' betekent letterlijk 'ontsteken' of 'aanvuren'. De term wordt gebruikt om het volgende proces aan te duiden: periodieke elektrische prikkeling van de hersenen van een te geringe intensiteit om elektroencephalografische (EEG-) of gedragsveranderingen te bewerkstelligen, resulteren na herhaalde toediening uiteindelijk in waarneembare EEG- en gedragsveranderingen. Worden er aanvankelijk geringe EEG- en motorische stoornissen waargenomen, herhaalde prikkelingen leiden tot een verspreiding van de ontstekingshaard over andere dan de geprikkelde hersendelen en kunnen culmineren in een epileptische ontlading. Het optimale interval tussen de achtereenvolgende elektrische prikkelingen bedraagt 24 uur. Uit dierexperimenteel onderzoek is gebleken dat de EEG-veranderingen, die zich tijdens het 'kindling' proces ontwikkelen, langdurig, zo niet permanent kunnen blijven bestaan. Op basis van dierexperimenteel onderzoek suggereren Ballenger en Post dat periodieke episoden van alcoholonthouding bij alcoholisten een zelfde soort effect hebben als periodieke elektrische prikkelingen; het hele scala aan alcoholonthoudingsverschijnselen, variërend van tremoren tot insulten en een DT, zou teweeggebracht worden door deze cumulatieve fysiologische veranderingen. Hierbij benadrukken de auteurs dat alcoholonthouding bij alcoholisten niet alleen een eindstadium van een lange drinkperiode is, maar iedere 24 uur, wanneer de betrokkenen gaat slapen, optreedt; dit tijdsinterval is optimaal voor een 'kindling'-proces bij dieren. Een langdurige periode van terugkerende prikkelingen - dat wil zeggen vele episoden van alcoholonthouding - kan resulteren in een toenemende prikkelbaarheid van het CZS en culmineren in een epileptisch insult. Naar analogie van het 'kindling' proces kan men bovendien verwachten dat de veranderingen in het CZS bij voortgezette alcoholonthouding nog geruime tijd blijven bestaan, aldus Ballenger en Post.

Direct elektrofysiologisch bewijsmateriaal voor de 'kindling'-hypothese is niet beschikbaar. Ballenger en Post dragen veel indirect bewijsmateriaal aan, zoals het hieronder vermelde onderzoek. Proefdieren die gedurende ongeveer drie weken een elektrisch 'kindling'-proces ondergaan en vervolgens gedurende ongeveer drie weken met alcohol worden geïntoxiceerd, vertonen na het staken van de alcoholinname significant ernstiger onthoudingsverschijnselen dan een groep niet ge-'kindled', maar wel geïntoxiceerde dieren (Pinel en Van Oort, 1975). Zelf vonden de auteurs een significant verband tussen de ernst van het AOS en de duur van de drinkgeschiedenis; de laatste variabele wordt - tezamen met de gebruikte dosis - veelal beschouwd als de doorslaggevende determinant van het AOS.

naar inhoud

Onderzoek (2)

De tegenregulatietheorie wordt ondersteund door talloze experimenten. In de overzichtsliteratuur (onder meer Kalant, 1973; Gross e.a., 1974) wordt echter unaniem de mening uitgesproken dat deze theorie - hoewel plausibel en aantrekkelijk - beschrijvend blijft zolang de neuronale processen, die bij de ontwikkeling van alcoholtolerantie en -afhankelijkheid zijn betrokken, niet exact bekend zijn. Onderzoek van recente datum, waarin veranderingen in de huishouding van neurotransmittersystemen (met name het GABA/benzodiazepine-receptorcomplex) worden bestudeerd, resulteert echter in een toenemende kennis met betrekking tot deze neuronale processen. In het volgende zal materiaal, dat de tegenregulatietheorie ondersteunt, worden gepresenteerd, te weten: onderzoek naar neurotransmissie, onderzoek naar kruistolerantie en -afhankelijkheid, elektrofysiologisch onderzoek en biochemisch onderzoek.

a. Neurotransmissie

 Hieronder wordt een kort overzicht van enkele nieuwe ontwikkelingen in onderzoek op het gebied van neurotransmissie bij alcoholintoxicatie en -onthouding gepresenteerd.

In dierexperimenten is aangetoond dat alcoholtoediening en -onthouding de functie van verschillende neurotransmissiesystemen grondig verstoort. De interacties tussen de verschillende neuronale systemen zijn zeer complex. De mechanismen die voor deze verstoringen verantwoordelijk zijn, zijn nog niet voldoende bekend. In overeenstemming met de tegenregulatietheorie ziet men in het algemeen dat de veranderingen in neurotransmissie, die tijdens het AOS optreden, tegenovergesteld zijn aan de veranderingen tijdens alcoholintoxicatie (Airaksinen en Peura, 1987).

Er bestaan twee hypothesen met betrekking tot de oorzaak van deze veranderingen (Airaksinen en Peura, 1987):

1. Er is in toenemende mate bewijsmateriaal voor de hypothese dat het effect van alcoholintoxicatie en -onthouding toegeschreven kan worden aan veranderingen in de structuur van de membranen. Zijn de vetten waaruit deze membranen zijn opgebouwd normaal ordelijk gerangschikt, alcoholgebruik verstoort deze ordening, maakt de vetten meer 'vloeibaar'. Na chronische alcoholtoediening werd in de bloedplaatjes van mensen en in de neuronale membranen van dieren een compensatoire afname in deze 'vloeibaarheid' van de membranen waargenomen, hetgeen betekent dat de membranen door een te sterke ordening aan flexibiliteit inboeten. Deze verstoringen kunnen veranderingen in de neurotransmissie teweegbrengen, met name aan de receptorplaatsen van de neuronen.

2. Ook condensatieproducten van aceetaldehyde, de eerste metaboliet van alcohol, namelijk stoffen uit de groep der bèta-carbolinen, kunnen tijdens alcoholgebruik veranderingen in de neurotransmissie veroorzaken. Het effect van de bèta-carbolinen zal hieronder (bij de bespreking van de verstoring in de GABA-erge neurotransmissie) aan de orde komen.

Hierna volgt een overzicht van onderzoek naar de invloed van alcoholintoxicatie en -onthouding op de functie van twee belangrijke neurotransmitters: gamma-amino-boterzuur ('gamma-amino-butyric-acid', afgekort als GABA) en noradrenaline (NA).

Verstoringen in de GABA-erge neurotransmissie

GABA is een belangrijke neurotransmitter die op vele plaatsen in het centrale zenuwstelsel voorkomt. GABA heeft een inhiberend effect op andere neurotransmittersystemen, wanneer deze een te grote afwijking van de normactiviteit dreigen te gaan vertonen. GABA-receptoren zijn structureel en functioneel gekoppeld aan benzodiazepine (BZ) - receptoren. Men spreekt over het GABA/BZ-receptorcomplex; veranderingen in de functie van de BZ-receptoren gaan gepaard met veranderingen in de functie van de GABA-receptoren. Tot nu toe zijn nog geen neurotransmitters voor de BZ-receptoren gevonden, hoewel het bestaan hiervan algemeen wordt aangenomen.Stoffen die op de BZ-receptoren van invloed zijn, worden onderverdeeld in agonisten, omgekeerde agonisten en antagonisten. Agonisten versterken de GABA-erge neurotransmissie. Tot de agonisten behoren de benzodiazepinen, anti-epileptica en sommige stoffen uit de groep der bèta-carbolinen. De farmacologische eigenschappen van de agonisten zijn: angstreductie, facilitatie van de slaap, spierontspanning en een anticonvulsieve werking. Omgekeerde agonisten remmen de GABA-erge neurotransmissie. Tot de omgekeerd agonisten behoren sommige stoffen uit de groep der bèta-carbolinen. De effecten van deze stoffen zijn tegengesteld aan die van de agonisten: ze induceren angst, onderdrukken de slaap, verhogen de spierspanning en kunnen epileptische insulten opwekken. De antagonisten blokkeren het effect van zowel de agonisten als van de omgekeerde agonisten; de antagonisten hebben zelf geen invloed op de GABA-erge neurotransmissie. Binnen het GABA/BZ-receptor-complex bevindt zich ook de zogenaamde picrotoxine-receptor; o.a. barbituraten binden zich aan deze receptorplaats en faciliteren daarmee de GABA-erge neurotransmissie (Guidotti e.a., 1986; Haefely, 1987; Jensen, 1986; Möhler 1981; Stephens, 1986).

Ook alcohol beïnvloedt de GABA/BZ-receptor. Incidentele toediening van alcohol stimuleert de GABA-erge neurotransmissie. Bij chronische alcoholtoediening neemt men in de hersenen wisselende concentraties GABA waar: er wordt òf een afname, òf geen effect gerapporteerd; vermoedelijk is de oorzaak van deze inconsistentie gelegen in methodologische factoren zoals de duur en de mate van de intoxicatie. Uit dierexperimenten blijkt dat tijdens het AOS de GABA-erge neurotransmissie sterk is verminderd. Deze waarnemingen worden gesteund door de bevinding dat het AOS bij mensen succesvol wordt behandeld met GABA-agonisten, zoals de benzodiazepinen, terwijl omgekeerde agonisten het AOS verergeren (Airaksinen en Peura, 1987; Cowen en Nutt, 1982; Kulonen, 1983; Morrow e.a., 1988; Ticku e.a., 1983). Mogelijk wordt het voortgezette alcoholgebruik van alcoholisten mede in de hand gewerkt door de compensatoire afname in de GABA-erge inhibitie na langdurig alcoholgebruik (Kulonen, 1983; Morrow, 1988).

Een verklaring voor het effect van alcohol op het GABA/BZ-receptorcomplex wordt gevonden in zowel de werking van alcohol zelf als in de werking van bèta-carbolinen:

1. Alcohol. Butanol, een alcohol met een ringstructuur dat niet tot een aldehyde wordt omgezet, heeft een agonistische werking op de GABA/BZreceptor. Ethylalcohol, indien samen met pyrazol (een stof die de omzetting tot aceetaldehyde remt) gegeven, laat eenzelfde agonistisch effect zien (Ticku e.a., 1983; Volicer en Biagori, 1982; Volicer en Biagori, 1983).

2. Bèta-carholinen. Sommige bèta-carbolinen hebben een agonistisch, anderen een omgekeerd agonistisch effect op het GARA/BZ-receptorcomplex (Jensen e.a., 1986; Stephens, 1986). Het meeste onderzoek is verricht met synthetische derivaten van een natuurlijke in de menselijke urine voorkomende bèta-carboline, allen omgekeerde agonisten. Uit dierexperimenten blijkt dat toediening van deze stoffen angst, soms gepaard gaande met insulten, kan veroorzaken (Corda en Biggio, 1986; Jensen e.a., 1986; Stephens, 1986); bij mensen ziet men na toediening van deze stoffen een aantal symptomen die ook worden waargenomen tijdens het AOS zoals tremoren en hallucinaties (Airaksinen en Peura, 1987). In een ander experiment resulteerde de toediening van hoge doses bèta-carbolinen aan gezonde proefpersonen in een paniekaanval met onder meer de volgende symptomen: een zware ademhaling, duizeligheid, tintelingen, hartkloppingen, beven en een druk op de borst (Dorrow en Duka, 1986).

De specifieke bèta-carbolinen die kunnen ontstaan uit alcohol via condensatie van aceetaldehyde, worden ook onder normale omstandigheden in lage concentraties in het menselijk lichaam gevonden. Na toediening van alcohol aan mensen of aan dieren neemt men soms geen verandering in de concentratie van deze stoffen waar en soms een verhoging (Airaksinen en Peura, 1987). Er is nog nauwelijks systematisch onderzoek naar het effect van deze stoffen gedaan. Slechts één onderzoek laat zien dat toediening van l-ME-THBC (1-methyl-tetra-hydro-bèta-carboline), één van de genoemde condensatieprodukten, lichte 'kater'-verschijnselen teweegbrengt (Airaksinen en Peura, 1987). Verder onderzoek naar het effect van bètacarbolinen kan misschien meer inzicht geven in het ontstaan van alcoholintoxicatie en -onthoudingsverschijnselen als gevolg van veranderingen in de GABA-erge neurotransmissie.

naar inhoud

Verstoringen in de NA-neurotransmissie

Bij chronische alcoholgebruikers wordt er tijdens alcoholintoxicatie in de cerobrospinale vloeistof een verhoogde concentratie MOPEG (3-metho-xy-4-hydroxy ethyleneglycol), de belangrijkste metaboliet van NA, waargenomen. Tussen deze MOPEG-concentraties en bloed-alcohol-concentraties bestaat een significante correlatie. Tijdens het acute AOS zijn de MOPEG-concentraties nog steeds verhoogd om vervolgens - in overeenstemming met de tegenregulatietheorie - geleidelijk te dalen. Uit deze waarnemingen lijkt het waarschijnlijk dat alcoholgebruik het NA-transmittersysteem in het CZS activeert (Borg e.a., 1983).

b. Kruistolerantie en -afhankelijkheid

Omdat zowel alcohol als benzodiazepinen, barbituraten en andere sederende middelen allen hun invloed uitoefenen op het GARA/BZ-receptorcomplex door de GABA-erge neurotransmissie te versterken, veronderstelt men dat de ontwikkeling van functionele tolerantie voor en fysieke afhankelijkheid van deze middelen verloopt via eenzelfde neuronaal mechanisme (Airaksinen en Peura, 1987; Cowen en Nutt, 1982; Morrow e.a., 1988; Ticku e.a., 1983). Binnen deze opvatting past het bekende verschijnsel dat verslaafden vaak afhankelijk zijn van een 'familie' van sederende middelen. Er is hier sprake van kruistolerantie. Dit verschijnsel wordt als 'volgt operationeel gedefinieerd: de geleidelijke ontwikkeling van tolerantie voor een bepaalde stof gaat vergezeld van een toegenomen tolerantie (dus afgenomen gevoeligheid) voor een andere, verwante stof, zelfs als dit verwante middel voor de eerste maal wordt toegediend (Kissin, 1974). Daar functionele tolerantie en -afhankelijkheid twee aspecten van eenzelfde biologisch mechanisme vormen, ziet men naast kruistolerantie eveneens het verschijnsel kruisafhankelijkheid, dat wil zeggen: het vermogen van een toxisch middel om de manifestaties van fysieke afhankelijkheid - dus de onthoudingsverschijnselen - van een ander toxisch middel te onderdrukken; (Kissin, 1974); hierdoor wordt de toestand van fysieke afhankelijkheid gehandhaafd (Chan, 1987).

Kruistolerantie

Alcohol, benzodiazepinen, barbituraten, opiaten alsmede de klassieke narcosemiddelen hebben een aantal gemeenschappelijke farmacologische effecten. Hieronder volgen enige voorbeelden. Alcohol, benzodiazepinen en barbituraten onderdrukken angst, ontspannen de spieren, faciliteren de slaap en verhogen de drempel voor insulten (Ticku e.a., 1983). De genoemde middelen verminderen de gevoeligheid van het ademcentrum voor CO₂  dat wil zeggen na gebruik van deze middelen wordt in reactie op de toediening van CO₂, in de inademingslucht minder sterk geventileerd dan onder normale omstandigheden. Voor alcohol werd dit aangetoond door Johnstone en Reier (1973) en Rosenstein et al (1968); voor benzodiazepinen door Forster e.a. (1980) en Power e.a. (1983); voor opiaten door Martin e.a. (1968), McGilliard e.a. (1982), Orwin e.a. (1976) en Rigg (1978); voor de klassieke narcosemiddelen door Fink e.a. (1962). (Voor zover kon worden nagegaan is geen onderzoek verricht naar de invloed van barbituraten op het ademcentrum.) Alcohol-, barbituraat- en morfinegebruik leiden alle tot een daling van de lichaamstemperatuur en laten ten opzichte van 'baseline' metingen hogere voltages en lagere frequenties in het EEG zien (Khanna en Mayer, 1982).

Van het experimentele onderzoek naar kruistolerantie tussen alcohol, barbituraten, opiaten en de klassieke narcosemiddelen geven Khanna en Mayer (1982) een overzicht. Zij wijzen erop dat, gezien de grote verscheidenheid aan onderzochte middelen en de wisselende experimentele onderzoeksopzet, de resultaten van dit onderzoek niet altijd even consistent zijn. De klinische indruk dat alcoholisten bij een operatieve ingreep relatief hoge doses verdovende middelen nodig hebben, een fenomeen dat duidt op kruistolerantie tussen alcohol en narcosemiddelen, kon in gecontroleerde studies worden bevestigd. Voorafgaande aan een operatie wordt dan ook wel alcohol - eventueel gecombineerd met morfine - als verdovingsmiddel gebruikt (Dundee, 1970; Reier e.a., 1971; Schnelle, 1965). Ook matig alcoholgebruik leidt tot een afgenomen gevoeligheid voor de klassieke narcosemiddelen (Loft, 1983). Hoewel het bestaan van een kruistolerantie tussen alcohol en barbituraten algemeen wordt geaccepteerd (Kalant 1977), toont recent onderzoek aan dat dit niet voor alle soorten barbituraten geldt (Gouges, 1986).

Gezien het belang hiervan in een betoog dat later aan de orde komt, zal de kruistolerantie tussen alcohol en opiaten uitvoeriger worden besproken. Al in 1955 constateerden Isbell e.a. in hun experimentele alcoholintoxicatiestudies, dat hun proefpersonen, ex-morfineverslaafden, zeer hoge doses alcohol konden verdragen, doses die voor een niet voorheen verslaafde dodelijk zouden zijn. Voor het bestaan van kruistolerantie tussen alcohol en opiaten geven Khanna en Mayer (1982) de volgende, nadere, aanwijzingen: (a) Naloxon, een omgekeerde opiumagonist, is in staat een alcoholist uit een alcoholcoma te wekken en (b) alcoholafhankelijke dieren verminderen hun alcoholconsumptie wanneer morfine wordt toegediend. Experimenteel bewijsmateriaal voor het bestaan van kruistolerantie tussen alcohol en morfine wordt gevonden in een drietal studies: Khanna e.a. (1979) maakten ratten door chronische toediening van alcohol tolerant voor het temperatuurverlagende effect van alcohol; tijdens een kruistolerantietest bleken de ratten eveneens tolerant te zijn voor de temperatuurverlagende effecten van morfine. Ook het omgekeerde bleek het geval te zijn: morfine-afhankelijke ratten zijn kruistolerant voor de hypothermische effecten van alcohol. Onderzoek van Mayer e.a. (1980) onderstreept deze bevindingen: alcoholtolerantie voor het effect van elektrische prikkels is overdraagbaar op morfine en vice versa. Jorgensen e.a. (1986) vonden bij alcoholtolerante dieren een kruistolerantie met morfine voor de 'tail-flick' reflex. In overeenstemming met recent neurofysiologisch onderzoek, veronderstellen Khanna en Mayer (1982) dat morfine en sommige metabolieten van alcohol op neuronaal niveau eenzelfde werking bezitten; deze metabolieten zouden het endogene opioïdesysteem activeren.

Ook op de kruistolerantie tussen alcohol en benzodiazepinen zal uitgebreider worden ingegaan: deze kalmerende middelen worden door alcohol-afhankelijken vaak in combinatie met alcohol gebruikt (Dikkenberg e.a., 1988; Mulder e.a. 1983; Roelofs, 1985b). Rosenberg e.a. (1983) vonden dat de tolerantie voor ataxie na chronische toediening van flurazepam (Dalmane) in lichte mate overdraagbaar was op alcohol. Chan e.a. (1985) vonden na chronische toediening van chlordiazepoxide (Librium) geen kruistolerantie met alcohol voor de hypothermische effecten van deze stof. Le e.a. (1985) daarentegen vonden wel een aanwijzing voor een kruistolerantie tussen alcohol en chlordiazepoxide na chronische toediening van deze benzodiazepine; als index voor de tolerantie gebruikten zij het vermogen een elektrische schok te vermijden. Onderzoek naar de overdraagbaarheid van tolerantie voor alcohol naar benzodiazepinen laat meer consistente resultaten zien. Tolerantie voor de hypothetische, pijnverlagende, reflexverminderende en slaapverwekkende eigenschappen van alcohol is overdraagbaar op zowel diazepam (Valium) (Newman e.a., 1986) als chlordiazepoxide (Librium) (Chan e.a., 1985 en Le e.a., 1986).

naar inhoud

Kruisafhankelijkheid

Ook de manifestaties van fysieke afhankelijkheid - de onthoudingsverschijnselen - van de genoemde sederende middelen, vertonen overeenkomsten. Er bestaat een grote overeenkomst tussen het alcohol-, het benzodiazepine- en het barbituraatonthoudingssyndroom (Kalant, 1977; Airaksinen en Peura, 1987). De twee laatstgenoemde syndromen kunnenevenals het AOS - resulteren in een DT of insulten (Cowen en Nutt, 1982; Fruensgaard, 1986). Na het staken van benzodiazepinegebruik (ook na gebruik van therapeutische doses) wordt een scala aan onthoudingsverschijnselen waargenomen, die men ook tijdens het AOS ziet, zoals tetanische verschijnselen (waaronder tremoren, spiertrekkingen en tintelingen), slapeloosheid, duizeligheid, hartkloppingen (Lader, 1988; Murphy en Tyrer, 1988) en een verhoogde ademhalingsfrequentie (Winokur e.a., 1980).

Tussen het AOS en het opiatenonthoudingssyndroom bestaan eveneens overeenkomsten, waarvan hier in het bijzonder respiratoire alkalose ten gevolge van hyperventilatie moet worden genoemd. Voor alcohol werd deze alkalose aangetoond door Brooks en Adams (1975), Meyer en Urban (1977), Sereny e.a. (1966) en Victor (1973); voor opiaten door Glass e.a. (1972), Klain e.a. (1972) en McGilliard e.a. (1982).

In een zorgvuldig opgezet dierexperiment toonde Chan (1987) aan dat na het abrupt staken van chronische alcoholintoxicatie een AOS achterwege blijft, indien de alcohol onmiddellijk vervangen wordt door chlordiazepoxide (Librium); dieren aan wie deze benzodiazepine niet werd toegediend, ontwikkelden na het staken van chroniscbe alcoholinname onthoudingsverschijnselen, waaronder insulten en tremoren. In de klinische praktijk wordt het AOS in de regel dan ook succesvol behandeld met alcoholvervangende sedativa, met name de benzodiazepinen (Airaksinen en Peura, 1987). Tijdens hun drinkgeschiedenis gebruiken alcoholisten vaak benzodiazepinen (Dikkenberg e.a., 1988; Mulder e.a., 1983; Roelofs, 1985b) en ook wel barbituraten (Kissin, 1974) ter bestrijding van de immer dreigende (relatieve) alcoholonthoudings-verschijnselen.

Tenslotte nog enige voorbeelden van kruisafhankelijkheid: het barbituraatonthoudingssyndroom kan bestreden worden door toediening van alcohol (Isbell e.a., 1955); dieronderzoek toont aan dat het AOS kan worden behandeld met morfine (Blum e.a., 1977).

naar inhoud

c.  Elektrofysiologisch onderzoek

Dat alcohol de functies van het CZS onderdrukt en dat onthoudingsverschijnselen zich manifesteren in overprikkelbaarheid van het CZS, wordt overtuigend aangetoond in onderzoek, waarbij gebruik wordt gemaakt van het elektroencephalogram (EEG). Het experimentele paradigma in dergelijk onderzoek is meestal als volgt: na een 'baseline' meting wordt kortere of langere tijd alcohol toegediend, hetzij aan mensen (veelal abstinente alcoholisten), hetzij aan dieren; vervolgens wordt alcohol abrupt onthouden. Tijdens alle fases van het experiment wordt het EEG geregistreerd.

De resultaten van het vroegere EEG-onderzoek kunnen als volgt worden samengevat (Begleiter en Platz, 1972; Williams en Salamy, 1972). Gematigde doses alcohol vertragen de frequentie van de EEG-golven en laten een toegenomen alfa-activiteit zien; hogere doses versterken dit effect. Bij zeer hoge doses worden sterk vertraagde EEG-golven van een hoog voltage waargenomen, die lijken op registraties tijdens een diepe, langzame-golven-slaap, hetgeen gepaard kan gaan met bewustzijnsverlies. Binnen 12 tot 48 uur na de abrupte onthouding van alcohol worden golven van een toegenomen frequentie en een hoog voltage gezien, terwijl de alfa-activiteit aanzienlijk is afgenomen. Dit EEG-patroon gaat veelal gepaard met angst, tremoren en hallucinaties. Tijdens insulten neemt men aanvalsgewijs optredende golven van een hoog voltage en een lage frequentie waar.

Van recentere datum is onderzoek met 'evoked potentials' (afgekort als EVP), dat zijn EEG-responsen die met behulp van discrete sensorische stimuli - zoals een lichtflits, geluid of een elektrische prikkelzichtbaar worden. In meerdere studies werd aangetoond dat alcohol, in hoge doses toegediend, de amplitude van deze EVP's (met name de late component) aanzienlijk reduceert, hetgeen wordt toegeschreven aan het inhiberend effect van alcohol op het CZS (Begleiter en Platz, 1972; Himwich en Callison, 1972). De amplitude van deze potentialen is omgekeerd evenredig met de BAC (Williams en Salamy, 1972).

In een experimenteel intoxicatieonderzoek met ex-alcoholisten werd gevonden dat deze EVP's ten opzichte van een 'baseline'-meting tijdens acute alcoholonthouding groter zijn; de mate van deze overprikkelbaarheid correleert significant met de ernst van de klinisch waarneembare onthoudingsverschijnselen en neemt toe naarmate de daaraan voorafgaande intoxicatieperiode langer duurde (Begleiter e.a., 1973). Ook in andere experimenten worden dergelijke resultaten gezien (Begleiter en Porjesz 1979). Dit cumulatieve effect zou men in termen van Ballenger, en Post (1978) kunnen toeschrijven aan een 'kindling' proces.

Dat de mechanismen, die verantwoordelijk zijn voor alcoholtolerantie en fysieke afhankelijkheid ook bij gezonde proefpersonen na een korte periode van alcoholintoxicatie al werkzaam zijn, werd aangetoond in een onderzoek van Zilm, e.a. (1981). In dit onderzoek werden EVP's geregistreerd tijdens een 'baseline', een tiendaagse periode van gematigd alcoholgebruik en een onthoudingsfase. Ten opzichte van de 'baseline' ziet men al na drie dagen veranderingen in de EVP's; tijdens de onthoudingsfase vormen de EVP's een spiegelbeeld van de registraties tijdens de drinkfase.

Slaaponderzoek

Vaker dan in de wakende toestand is onderzoek naar het effect van alcohol op het EEG in de slapende toestand verricht, vermoedelijk daar slaapstoornissen tot de meest opvallende symptomen van zowel alcoholintoxicatie als het AOS behoren. Op deze slaapstudies zal wat uitgebreider worden ingegaan, omdat met name aan de hand van dit onderzoek het bestaan van een langdurig AOS kan worden aangetoond. Alvorens dit onderzoek te bespreken, wordt een globaal overzicht van de psychofysiologie van de slaap, gebaseerd op een overzicht van William en Salamy (1972), gegeven.

De slaap bestaat uit verschillende stadia die op basis van EEG-criteria worden ingedeeld. Het eerste stadium, dat bij het inslapen zijn intrede doet, wordt gekenmerkt door EEG-golven van een variabele frequentie en een laag voltage, die in stadium twee worden afgewisseld met korte uitbarstingen van golven van een hoog voltage. De stadia drie en vier gaan gepaard met golven van een lage frequentie en een hoog voltage; deze twee stadia worden gezamenlijk aangeduid als de langzamegolven-slaap (in de Angelsaksische literatuur: 'Slow Wave Sleep', afgekort als SWS). Op deze SWS volgt een slaapstadium, waarvan het EEG lijkt op stadium één. In dit stadium worden snelle oogbewegingen waargenomen (in de Angelsaksische literatuur: 'Rapid Eye Movements', afgekort als REM); dit stadium gaat gepaard met dromen en een aanzienlijke spierontspanning. De REM wordt wel beschouwd als de activiteit van een excitatoir en de SWS als de activiteit van een inhibitoir systeem (Feinberg e.a., 1969).

Gedurende de slaap volgen de stadia één en twee, SWS en REM elkaar op in cycli van ongeveer 90 minuten. In de eerste helft van de nacht duren de SWS perioden langer dan de REM perioden, terwijl dit in de tweede helft van de nacht omgekeerd is. Onder normale omstandigheden bedragen zowel de SWS als de REM ieder ongeveer 20% van de totale slaaptijd. Met een toenemende leeftijd neemt het percentage SWS geleidelijk af.

Er bestaat een biologische behoefte aan REM en SWS, zo blijkt uit slaapdeprivatiestudies. Totale slaapdeprivatie gedurende enige dagen kan leiden tot een psychotische toestand met levendige hallucinaties, die met name aan REM-deprivatie worden toegeschreven. Tijdens de herstelfase in dergelijke experimenten ziet men een aanzienlijke toename in REM, ook wel REM-'rebound' genoemd. De effecten van slaapdeprivatie zijn afhankelijk van onder meer leeftijd, psychische gezondheid en- zoals ook hierna moge blijken - alcoholgebruik.

In de talloze experimenten naar het effect van alcoholintoxicatie en onthouding ligt de nadruk op de biologisch belangrijke SWS en REM. De onderstaande bespreking geschiedt aan de hand van diverse overzichtswerken (Gross e.a., 1974; Gross en Hastey, 1976; Mendelson, 1979; Williams en Salamy, 1972). De onderzoeks-resultaten op dit gebied zijn verrassend consistent, zowel in studies waarin aan gezonde proefpersonen enkelvoudige doses alcohol worden toegediend als in onderzoek waarin voormalig alcoholisten gedurende enige dagen worden geïntoxiceerd. Steeds vindt men dat onder invloed van alcohol de REM-slaap wordt onderdrukt terwijl de SWS toeneemt; bij relatieve of absolute alcoholonthouding is een spiegelbeeld waarneembaar: er is sprake van een REM 'rebound' en de SWS neemt af.

naar inhoud

REM-slaap

Hoe hoger de BAC voorafgaande aan de nachtrust is, hoe minder REM-slaap wordt waargenomen en hoe langer het duurt voordat de eerste REM-slaap periode optreedt. Bij een relatief hoge BAC beperkt dit effect zich tot de eerste helft van de nacht. Bij een hogere BAG is de REM-slaap gedurende de gehele nacht afgenomen. Bij een zeer hoge BAC is de REM-slaap bijna helemaal of totaal afwezig.

Tijdens experimentele intoxicatiestudies is het mogelijk om in de loop van de drinkdagen de ontwikkeling van functionele tolerantie en afhankelijkheid gade te slaan; de invloed van alcohol op de REM-slaap in de eerste helft van de nacht neemt met een toenemend aantal drinkdagen steeds meer af, terwijl in de tweede helft van de nacht - bij een dalende of tot nul gereduceerde BAC- de REM-slaap toeneemt. Met andere woorden: herhaalde blootstelling aan alcohol resulteert in een afgenomen gevoeligheid voor het effect van dit middel (functionele tolerantie) - in casu: in een normalisatie van de REM-slaap - en een toename van onthoudingsverschijnselen (fysieke afhankelijkheid) - in casu: in een REM-'rebound' -.

Tussen dit verstoorde slaap-EEG en de ontwikkeling van hallucinaties en een DT is een verband geconstateerd. Gross e.a. (1974) vonden een significante correlatie tussen de mate waarin de REM-slaap tijdens een intoxicatieperiode werd onderdrukt en de ernst van de hallucinaties na de abrupte onthouding van alcohol. Bij een klinische populatie alcoholisten neemt men vlak voor de ontwikkeling van hallucinaties en/of een DT 's nachts in het EEG zeer hoge percentages REM-slaap waar, in sommige gevallen zelfs tot 100% van de totale slaaptijd (Greenberg en Pearlman, 1967; Gross e.a., 1966). Hevige nachtmerries van de betrokkenen gaan bij het ontwaken over in angstaanjagende hallucinaties; zo merkte men op dat een patiënt sprak in de slaap, ontwaakte en de gesproken inhoud voortzette tijdens een zich ontwikkelend DT (Gross e.a., 1966). Dat deze gang van zaken aan de betrokkenen zelf niet onbekend is, moge blijken uit het feit dat sommige proefpersonen in de experimentele intoxicatiestudies weigeren te gaan slapen, uit angst voor nachtmerries of een DT (Gross en Hastey, 1976).

Bovengenoemde onderzoekers (Greenberg en Pearlman, 1967; Gross e.a., 1966) suggereren,dat zich gedurende de periode van excessief alcoholgebruik een REM-potentieel opbouwt, dat bij abrupte onthouding van alcohol kan dóórbreken in de wakende toestand. Greenberg en Pearlman citeren dan ook Lasegue, die in 1881 opmerkte: 'Le delire alcoolique nest pas un delire, mais un réve."

Deze doorbraak van de REM-slaap wordt vermoedelijk mogelijk gemaakt door de gelijktijdige sterke reductie in of afwezigheid van de SWS. In de herstelfase van slaapdeprivatiestudies wordt een dergelijke reductie in de SWS - naast de REM-'rebound' - niet waargenomen; onder deze omstandigheden is het percentage REM-slaap dan ook niet zo hoog als tijdens het AOS.

SWS

Gedurende alcoholintoxicatie neemt men bij toenemende BAC's steeds hogere percentages SWS waar. De effecten van alcohol op de SWS zijn echter niet zo sterk als op de REM-slaap, daar een relatief lage BAC vergezeld kan gaan van een aanzienlijke reductie in de REM-slaap zonder veranderingen in de SWS teweeg te brengen. Bij een hoge BAC voorafgaande aan de nachtrust kan de SWS evenwel de complete slaaptijd in beslag nemen. In de loop van een aantal drinkdagen neemt de SWS geleidelijk af: er is nu sprake van een zich ontwikkelende functionele tolerantie. Tijdens de alcoholonthoudingsfase is het percentage SWS aanzienlijk verminderd, hetgeen duidt op fysieke afhankelijkheid. Hoewel de SWS zich - evenals de REM-slaap - bij voortgezette abstinentie geleidelijk normaliseert, neemt dit herstelproces voor de SWS een veel langere periode in beslag dan voor de REM-slaap. Verstoringen in de REM vormen het meest dramatische en verstoringen in de SWS het meest langdurige EEG-effect. Bij de bespreking van het subacute AOS komt dit punt opnieuw aan de orde.

Afgezien van alcoholgebruik neemt het percentage SWS af met een toenemende leeftijd. Lester e.a. (1973, 1975) lieten evenwel zien dat chronisch alcoholgebruik per se de oorzaak is van een verstoord slaappatroon: in vergelijking met een op leeftijd gematchte controlegroep vertonen abstinente alcoholisten een significante reductie in de SWS (en een eveneens significante toename in de REM-slaap).

Naast deze REM-'rebound' en SWS-reductie wordt de slaap van abstinente alcoholisten gekenmerkt door een grote rusteloosheid. De diverse slaapstadia volgen elkaar niet ordelijk op in een 90-minuten durende cyclus en worden steeds onderbroken door rusteloze bewegingen. De inslaapperiode duurt lang; de REM-slaap is verbrokkeld: een toegenomen REM-slaap gaat gepaard met een verkorting van de REM/SWS-cyclus.

d. Biochemisch onderzoek: het acute AOS en hyperventilatie

Het mogelijke verband tussen afwijkingen in het EEG en biochemische veranderingen werd bestudeerd door Wolfe, Victor en hun medewerkers (Victor, 1973; Wolfe e.a. 1969; Wolfe en Victor, 1969 & 1972). Dit onderzoek werd door Victor (1973) samengevat en zal hieronder worden besproken.

Aanvankelijk viel het de onderzoekers op dat ongeveer de helft van de alcoholisten die zich voor een klinische behandeling aanmeldden, in de eerste twee dagen na het staken van alcoholgebruik, bijzonder gevoelig zijn voor de zogenaamde lichtflitsenprovocatie, ook wel stroboscopie genoemd. Deze gevoeligheid uit zich in de vorm van spiertrekkingen in gezicht, nek, romp en ledematen en gaat tevens gepaard met ontladingen in het EEG. Deze reactie, die bij gezonde personen vrijwel nooit optreedt, staat bekend als de fotomyoclonische respons. Een klein percentage alcoholisten ontwikkelt hierbij een insult oftewel fotoconvulsie met bewustzijnsverlies. Deze reacties treden op binnen dezelfde tijdsperiode waarin de spontane onthoudingsinsulten en tremoren worden waargenomen. Tijdens intoxicatie daarentegen, is de gevoeligheid voor de lichtflitsenprovocatie significant gereduceerd (Begleiter en Platz, 1972).

In diezelfde onthoudingsfase worden tevens twee biochemische veranderingen geregistreerd: onderzoek van het bloed laat in de eerste 48 uur van het AOS steeds een verlaagd magnesiumgehalte alsmede een verlaagde koolzuurspanning (pCO₂) en een gelijktijdige daling van de zuurgraad (verhoogde pH) zien. Bij aanmelding voor een klinische behandeling - wanneer de betrokkenen nog geïntoxiceerd zijn - vallen deze biochemische variabelen binnen de normale 'range'. Ook andere onderzoekers registreerden tijdens het acute AOS dezelfde biochemische afwijkingen (Brooks en Adam , 1975; Meyer en Urban, 1977; Sereny, 1966). Hoe groter de afwijkingen in deze biochemische variabelen zijn, des te gevoeliger zijn de betrokkenen voor zowel spontane als kunstmatig opgeroepen insulten.

De genoemde veranderingen werden ook onder experimentele condities waargenomen (Wolfe e.a., 1969). Na een controleperiode dronken 5 personen gedurende 2 weken en 4 personen gedurende 60 dagen ad libitum hoge doses alcohol, terwijl zij goed gevoed werden en vitaminesuppleties kregen; de proefpersonen waren overigens gezond. Circa 11 uur na de abrupte onthouding van alcohol werd een belangrijke stijging in de arteriële pH en een gelijktijdige daling in de pCO₂, waargenomen; bovendien was de serum magnesiumconcentratie gedaald. De gemiddelde pH (die normaal varieert van 7.36 tot 7.44) steeg na de abrupte alcoholonthouding van 7.40 naar 7.49; de gemiddelde pCO₂ (die normaal varieert van 36 tot 44 mm Hg) daalde van 36 naar 30 mm Hg (zie figuur l). Ter compensatie van de toegenomen pH, daalde de bicarbonaatconcentratie in het bloed. Tevens was er een aanzienlijke versnelling en verdieping van de ademhaling zichtbaar: de ademhalingsfrequentie kon in deze periode oplopen tot 25 cycli per minuut. Deze hyperventilatie is volgens Victor (1973) verantwoordelijk voor de gedaalde pCO₂ spanning en de daarmee gepaard gaande stijging in de pH (respiratoire alkalose).

Correlations between clinical and laboratory findings during withdrawal. Upper panel represents data from Victor and Brausch, 1967; other panels are the mean values of the nine patients in the study of Wolfe et al, 1969.

Met toestemming overgenomen uit: Annals of the New York Academy of Sciences 215, M. Victor, The role of hypomagnesemia and respiratory alkalosis in the genesis of alcohol withdrawal symptoms. Copyright 1973: M. Victor.

Hij oppert de mogelijkheid dat de magnesiumdeficiëntie eveneens door de hyperventilatie teweeg wordt gebracht. Een overzichtswerk over hyperventilatie (Hardonk, 1979) leert echter dat veranderingen in de magnesiumconcentratie slechts zelden door hyperventilatie worden veroorzaakt. De oorzaak van het magnesiumtekort tijdens het acute AOS blijft dan ook vooralsnog onbekend (Lindenboom en Boonstra, 1979).

De onderzoekers (Wolfe e.a., 1969) verdeelden de 9 proefpersonen vervolgens in twee groepen, al naar gelang de mate van de afwijkingen in de arteriële pCO₂, en pH. In vier gevallen, waarbij de pH minder dan 0.10 eenheden steeg en de pCO₂, minder dan 10 mm Hg daalde, traden minder ernstige (klinisch waarneembare) onthoudingsverschijnselen op dan in de vijf overige, meer ernstige gevallen. Alleen in de laatste groep kwamen spontane onthoudingsinsulten voor, kon een fotomyoclonische respons worden opgeroepen en was de tremor hevig. Op één uitzondering na bevonden zich in deze groep, die proefpersonen, die langdurig (60 dagen versus 2 weken) hadden gedronken. Het eerder genoemde verband tussen de duur van de drinkgeschiedenis en de ernst van de onthoudingsverschijnselen wordt hiermee onderstreept.

Aan twee personen, die onder dezelfde experimentele condities gedurende 60 dagen hadden gedronken, werden in de eerste 15 uur van het AOS met een zekere regelmaat inhalaties van 5% CO₂ toegediend. Niet alleen bleven de CO₂ en pH waarden van deze personen dichter bij de normaalwaarden dan die van 9 bovengenoemde personen, ook vertoonden zij slechts geringe onthoudingsverschijnselen, in casu een lichte tremor en hyperreflexie.

Ook door LaVerne (1953) en LaVerne en Herman (1973) werd gewezen op het therapeutische effect van CO_2-inhalaties bij ex-alcoholisten. Deze therapie - gedurende enige weken met regelmaat toegepast - garandeert langdurige abstinentie, aldus de onderzoekers. Door een gebrekkige methodologische opzet van dit experiment, waarin onder meer een controlegroep ontbreekt, boet de conclusie die aan dit - gezien Victor's bevindingen niet oninteressante - onderzoek wordt verbonden echter aan geloofwaardigheid in. Philips (1952) past in een 'case study' bij een chronisch drinker eveneens CO₂-inhalatietherapie toe. Tijdens een ruim drie weken durende behandeling nam hij een aanzienlijke afname in angst en spanning waar.

Ondersteunend bewijsmateriaal voor de rol van respiratoire alkalose in het acute AOS vonden Victor en zijn medewerkers (1973) tenslotte in een onderzoek bij 31 alcoholisten, die zich voor een klinische behandeling aanmeldden. In deze groep was het AOS veel ernstiger dan in de boven besproken experimenteel geīntoxiceerde populatie. De groep werd onderverdeeld in drie subgroepen. (a) Bij 13 personen waren de onthoudingsverschijnselen relatief mild; deze bestonden uit tremoren en hallucinaties. Gemiddelde arteriële pR en pCO₂, waarden waren respectievelijk 7.49 en 28 mm Hg. (b) Bij 9 personen, die een spontaan insult ontwikkelden, waren de biochemische afwijkingen groter. De gemiddelde pH en pCO₂, waarden bedroegen respectievelijk 7.59 en 25 mm Hg. (c) De overige 9 personen ontwikkelden na ongeveer 60 uur alcoholonthouding een DT. Gedurende de eerste 48 uur waren de arteriële pH en pCO₂ waarden ongeveer gelijk aan die van de insultengroep. Nadat deze waarden waren teruggekeerd in de normale range, zag men bij de ontwikkeling van het DT wederom een daling in de pCO₂ naar 28 mm Hg; de pH bleef in deze periode nagenoeg ongewijzigd.

De titel van Victor's overzichtsartikel laat er geen twijfel over bestaan dat het verband tussen genoemde biochemische afwijkingen en het AOS als oorzakelijk wordt beschouwd. Deze titel luidt: 'The role of hypomagnesemia and respiratory alkalosis in the genesis of alcohol withdrawal symptoms'. Bewijsmateriaal voor een oorzakelijk verband vindt Victor onder meer in het heilzame effect van de CO, inhalaties. Hij schraagt zijn conclusies met indirect bewijsmateriaal: dierexperimenten tonen aan, dat zowel magnesiumdeficiëntie als een respiratoire alkalose kunnen resulteren in tremoren, spiertrekkingen, insulten - in het algemeen in een neuromusculaire overprikkelbaarheid - alsmede in desoriëntatie en hallucinaties, kortom in verschijnselen die ook tijdens het acute AOS worden waargenomen. Zoals gezegd is de magnesiumdeficiëntie volgens Victor vermoedelijk het gevolg van de respiratoire alkalose; er werd reeds gewezen op het feit dat men hieraan kan twijfelen. Het mechanisme dat verantwoordelijk is voor de respiratoire alkalose berust volgens Victor waarschijnlijk op een 'rebound'-fenomeen. Alcoholgebruik leidt tot een afgenomen gevoeligheid van het ademcentrum voor CO_2. Tijdens de ontwikkeling van een fysieke afhankelijkheid wordt een compensatieproces in gang gezet in de vorm van een toegenomen gevoeligheid van het ademcentrum voor CO_2. Wanneer de alcohol abrupt wordt onthouden, treedt deze overgevoeligheid van het ademcentrum voor CO₂, aan het licht, hetgeen leidt tot hyperventilatie.

De tegenregulatietheorie ter verklaring van de hyperventilatie tijdens het acute AOS wordt gesteund door de bevinding dat toediening van alcohol aan zowel mensen als dieren leidt tot een afgenomen gevoeligheid van het ademcentrum voor CO₂ (Johnstone en Reier, 1973; Rosenstein e.a., 1968): hoe hoger de toegediende dosis, des te geringer is de ademrespons op de CO₂ prikkel (Johnstone en Reier, 1973). Tijdens het AOS is geen onderzoek verricht naar de gevoeligheid van het ademcentrum voor CO_2. Het is echter mogelijk om indirect bewijsmateriaal ter ondersteuning van de werking van een homeostatisch mechanisme aan te voeren, als volgt.

Morfine onderdrukt - evenals alcohol - de gevoeligheid van het ademcentrum voor CO₂ (Martin e.a., 1968; Orwin e.a., 1976; Rigg, 1978); hoe hoger de toegediende dosis, des te geringer is de ademrespons op de CO₂ prikkel (Orwin e.a., 1976). Het morfine (of morfinomimetica-)onthoudingssyndroom gaat gepaard met een overgevoeligheid van het ademcentrum voor CO₂ (Martin e.a., 1968; McGilliard e.a., 1982) en - evenals het AOS - met respiratoire alkalose, een verhoogde ademhalingsfrequentie, tremoren en insulten (Glass e.a., 1972; Klain e.a., 1972; Martin, 1968; McGilliard e.a., 1982). Gezien deze overeenkomsten en bovendien gezien de aanwijzingen voor een kruistolerantie en -afhankelijkheid tussen alcohol en morfine kan men veronderstellen dat de respiratoire alkalose tijdens het AOS - evenals tijdens het morfine- (of morfinomimetica-) onthoudingssyndroom - het resultaat is van een 'rebound'-overgevoeligheid van het ademcentrum voor CO_2.

Evenals andere onderzoekers nemen Victor en zijn collega's (Wolfe e.a., 1969) echter aan, dat de tijdens het acute AOS optredende alkalose in sommige gevallen ook gedeeltelijk van metabole oorsprong kan zijn: zure afbraakproducten van alcohol (Sereny e.a., 1966; Brooks en Adams, 1975) en braken of diarree (Beard en Knott, 1971) kunnen een verhoogde zuurgraad in het bloed (metabole acidose) tot gevolg hebben. Ter compensatie van de verlaagde pH kan hyperventilatie optreden, hetgeen soms resulteert in een alkalose. Kalant (1977) tekent bovendien nog aan, dat de respiratoire overprikkelbaarheid niet noodzakelijkerwijs de oorzaak is van alle onthoudingsverschijnselen: vermoedelijk is hier sprake van één van de vele manifestaties van neuronale overprikkelbaarheid tijdens het AOS. Evenmin acht Kalant het waarschijnlijk dat de ontwikkeling van een DT het gevolg is van hyperventilatie. Waarom zou een daling van de PC02 twee zo geheel verschillende klinische beelden - tremoren en insulten versus een DT - oproepen, vraagt hij zich af. De tweede episode van hyperventilatie is volgens deze auteur waarschijnlijk niet het gevolg van een overprikkeld ademcentrum, maar van de hyperthermie die met het DT gepaard gaat.

 naar inhoud

2. Psychologische verklaringen: geconditioneerde tolerantie

Naast een aanpassing in de stofwisseling en in het CZS blijken ook leerprocessen verantwoordelijk te zijn voor een verhoogde alcoholtolerantie: tolerantie is niet uitsluitend het resultaat van een herhaalde blootstelling aan' een stof, maar is mede afhankelijk van de omgeving, waarin de stof wordt gebruikt; in een omgeving waarin een toxisch middel gewoonlijk wordt toegediend, is de tolerantie voor dat middel groter dan in een context die niet geassocieerd is met (vroeger) middelengebruik. Dit effect is bij een grote verscheidenheid aan stoffen waaronder barbituraten, benzodiazepinen, opiaten en alcohol - waargenomen (Siegel, 1987).

Dit fenomeen wordt door Siegel (1987) toegeschreven aan Pavloviaanse conditioneringsprincipes. Voorheen neutrale stimuli, die met alcohol- of andere middelen zijn geassocieerd, kunnen een geconditioneerde respons (CR) oproepen. Al in Pavlov's tijd constateerde men echter dat de CR vaak niet identiek is aan het effect van de ongeconditioneerde stimulus (UCR), dat wil zeggen aan het effect van het gebruikte middel, maar in vele gevallen tegengesteld is aan, of een compensatie vormt voor het verwachte effect van dit middel. Met andere woorden: het organisme bereidt zich voor op het effect van de komende stimulus (zoals bijvoorbeeld ook speekselvorming een voorbereiding is op de vertering van voedsel). Dit aangeleerde compensatieproces is verantwoordelijk voor een afgenomen effect van een middel; er is hier sprake van een geconditioneerde tolerantie. Hoe sterker de koppeling is tussen de externe CS en de farmacologische UCS door herhaalde gelijktijdige presentaties, des te groter is de geconditioneerde tolerantie, dus des te geringer is het effect van het middel.

Onderzoek (3)

Het volgende onderzoek dat dit conditioneringsmodel voor alcoholtolerantie ondersteunt, is gebaseerd op een overzicht van Siegel (1987), de belangrijkste vertegenwoordiger van deze benadering.

De conditioneringsstudies worden vaak als volgt ingericht. Bij een groep proefpersonen of -dieren wordt door herhaalde toediening van alcohol een fysieke tolerantie opgebouwd. Tijdens de zogenaamde tolerantietest wordt aan een experimentele groep in een later stadium een enkelvoudige dosis alcohol toegediend in dezelfde situatie als waarin de tolerantie-ontwikkeling plaatsvond, terwijl een controlegroep de tolerantietest in een andere context ondergaat. De reacties van de twee groepen op de tolerantietest worden dan vergeleken. Op deze wijze kon een geconditioneerde tolerantie worden aangetoond voor de aan alcohol-intoxicatie gerelateerde vermindering in reflexen, voor afgenomen prestaties op cognitieve taken en voor temperatuurverlaging.

Alcoholtolerantie kan worden geconditioneerd door een herhaalde koppeling van alcoholgebruik aan iedere willekeurige stimulus, zo leert recent onderzoek: de geur van alcohol, de smaak van een placebo-drankje (zoals alcoholvrij bier), de aanblik van een fles waaruit gewoonlijk een favoriet drankje wordt geschonken, alsmede het tijdstip van de dag waarop de alcohol meestal wordt gebruikt kunnen - zowel bij overmatige als bij matige drinkers - een aan alcoholgebruik tegengestelde psychologische en/of fysiologische reactie oproepen.

Ook het effect van alcohol zelf kan voor een aangeleerde tolerantie verantwoordelijk zijn. In een tweetal studies werd aan een experimentele groep ratten een geringe dosis alcohol toegediend, na ongeveer één uur gevolgd door een hoge dosis; een controlegroep ontving de geringe, respectievelijk hoge dosis op willekeurige tijdstippen. In vergelijking met de controlegroep vertoonde de experimentele groep na toediening van de hoge dosis een grotere alcoholtolerantie.

Tevens is het mogelijk om kruistolerantie via conditionering te versterken. Ratten die een tolerantie hebben ontwikkeld voor de hypothermische effecten van alcohol, zijn eveneens tolerant voor de hypothermische effecten van barbituraten, op voorwaarde dat de barbituraten in dezelfde omgeving worden toegediend als waarin de alcoholtolerantie tot stand kwam. En andersom: ratten die tolerant zijn voor de slaapverwekkende eigenschappen van alcohol, vertonen deze tolerantie eveneens na toediening van barbituraten, indien de barbituraten in dezelfde omgeving als waarin de alcoholtolerantie ontstond, worden toegediend. Op een dergelijke wijze toonden Mansfields en Woods (1981) een geconditioneerde kruistolerantie aan tussen alcohol en morfine.

Tenslotte zijn er volgens Siegel (1987) aanwijzingen dat door herhaalde presentatie van aan alcoholgebruik gekoppelde prikkels (CS's) zonder de farmacologische gevolgen van daadwerkelijk alcoholgebruik (UCS) de intensiteit van de geconditioneerde tolerantierespons afneemt. Dit fenomeen wordt extinctie genoemd.

 naar inhoud

 3. Psychofysiologische verklaringen: integratie

'Man takes pride in the ability of his brain to learn, to be changed by experience. Far more impressive is its ability to stay the same."

Sharpless (1969)

In 1974 publiceerden Solomon en Corbit een nieuwe theorie met betrekking tot motivationele processen, de 'opponent-process theory of motivation'. In deze theorie wordt aangenomen dat affectieve of emotionele toestanden in vele gevallen automatisch worden gecompenseerd door mechanismen in het centrale zenuwstelsel; deze mechanismen reduceren de intensiteit van (zowel aangename als onaangename) affectieve toestanden. Men ziet dat deze theorie een grote overeenkomst vertoont met de tegen-regulatie-theorie. Solomon en Corbitt achten deze algemene theorie dan ook onder meer van toepassing op verslavingsprocessen. De parsimoniteit van deze theorie is groot. De theorie zal eerst uiteen worden gezet om vervolgens te kunnen wijzen op haar integrerend vermogen.

De presentatie van een nieuwe stimulus roept een (positief of negatief) affect A op, dat voorheen niet aanwezig was. Een dergelijke afwijking van een affectief neutrale toestand wordt tegelijkertijd automatisch gecompenseerd door mechanismen in het CZS: een B proces, dat tegengesteld is aan het door de nieuwe stimulus opgeroepen A affect, treedt in werking; Solomon en Corbit noemen dit B proces dan ook een 'defensive' of 'immunization' proces. Het B proces dat zich zowel op fysiologisch als op psychologisch niveau afspeelt heeft een relatief lange latentietijd, komt langzaam op gang en dooft - na beëindiging van de stimulus -langzaam uit. De manifeste toestand van het organisme is het resultaat van een summatie: als A > B, dan is de manifeste toestand A; als B > A, dan is de manifeste toestand B.

Door herhaalde presentatie van dezelfde stimulus wordt het B proces sterker: de latentietijd wordt korter, het psychologisch effect groter en de uitdovingsperiode duurt langer; door deze verhevigde compensatiereactie boet de manifeste A toestand aan kracht in. (Zie figuur 2 voor een schematisch overzicht van deze theorie).

Wanneer toestand A prettig - en dus toestand B onprettig - is, dan functioneert de B toestand als 'drive' om opnieuw de A toestand te bereiken.

 Panel A: The operation of the summing device for the first few stimulations. (The summation of the underlying opponent processes, a and b, yields the manifest affective response). Panel B: The operation of the summing device after many repeated stimulations.

Met toestemming overgenomen uit: Psychological Review 81, R.L. Solomon en J.P. Corbit, An opponent-process theory of motivation: I. Temporal dynamics of affect. Copyright 1974: American Psychological Association.

Via Pavloviaanse conditionering ontlokt een voorheen neutrale stimulus (CS), die herhaaldelijk en tegelijkertijd wordt gepresenteerd met de oorspronkelijke ongeconditioneerde stimulus (UCS), op den duur automatisch een A reactie; deze CS is dan eveneens in staat een B proces in gang te zetten. Een stimulus die herhaaldelijk en tegelijkertijd tezamen met het B proces wordt aangeboden is op den duur eveneens in staat om - zonder voorafgaand A proces - een (geconditioneerde) B reactie op te roepen.

Ter toelichting van deze theorie presenteren Solomon en Corbit naast experimenteel bewijsmateriaal enige voorbeelden uit het dagelijks leven. Een parachutist(e), bijvoorbeeld, ervaart bij de eerste sprong een grote angst (negatief A affect) en na afloop hiervan vreugde (positief B affect). Na enige praktijk in het springen wordt de angst minder: de sprong wordt een spannende uitdaging en de gevoelens van vreugde veranderen in triomfgevoelens. Geliefden die nog niet lang met elkaar vertrouwd zijn, voelen zich in elkaars aanwezigheid gelukkig (positief A affect) en bij een scheiding alleen (negatief B affect); op den duur ervaren zij elkaars aanwezigheid als aangenaam, maar voelen bij een scheiding verdriet of rouw.

Dit model is eveneens van toepassing op de ontwikkeling van tolerantie en afhankelijkheid van alcohol en andere middelen, aldus Solomon en Corbit. De overeenkomsten met de tegenregulatietheorie zijn evident: een aanvankelijk plezierig, sedatief effect van alcohol (positief A proces) wordt in het CM gecompenseerd door een negatief B proces, hetgeen zich manifesteert in kortdurende onaangename 'rebound'- of onthoudingsverschijnselen; na herhaald alcoholgebruik neemt het B proces in kracht toe: het effect van alcohol neemt af (functionele tolerantie), terwijl de onthoudingsverschijnselen in intensiteit toenemen (fysieke afhankelijkheid).

De 'opponent-process theory' vult de tegenregulatietheorie echter op belangrijke punten aan:

1. De manifeste toestand van het organisme is het resultaat van een summatie van A en B. De 'opponent-process theory' laat dus zien wanneer er sprake is van relatieve onthoudingsverschijnselen, namelijk wanneer B (de compensatieprocessen in het CZS) > A (het effect van alcohol); dit vindt plaats wanneer de BAC daalt.

2. De in de vorige paragraaf besproken conditioneringsprincipes vinden een plaats in deze theorie.

3. Het B proces speelt zich af niet alleen op fysiologisch, maar ook op psychologisch niveau: herhaald gebruik van een middel dat aanvankelijk aangename gevoelens teweegbrengt, resulteert bij (relatieve) onthouding in onaangename gevoelens; hoe langer het middelengebruik duurde, des te intenser zijn deze onaangename gevoelens. Dit punt zal bij de bespreking van het subacute AOS nader aan de orde komen.

4. De (al dan niet) geconditioneerde B respons vormt een 'drive' om opnieuw de A toestand te bereiken. In de alcoholliteratuur noemt men deze 'drive': 'craving', dat wil zeggen 'hunkering' (in casu naar alcohol). Deze hunkering om een hernieuwde A toestand (in casu een voldoende mate van intoxicatie) te bereiken, is op te vatten als een teken van fysieke afhankelijkheid van alcohol en draagt bij tot recidivisme in het alcoholgebruik na langere perioden van alcohol~onthouding. Dit onderwerp wordt in de paragraaf 'Recidivisme' nader toegelicht.

5. Het (al dan niet) geconditioneerde B proces dooft na langdurige stimulatie slechts langzaam uit. In de theorie van Solomon en Corbit is dus sprake van wat in de alcoholliteratuur een subacuut of voortgezet AOS wordt genoemd. Dit voortgezette AOS - het onderwerp van deze studie - zal hieronder worden besproken.

 naar inhoud

2. HET SUBACUTE ALCOHOLONTHOUDINGSSYNDROOM

Samenvatting

Klinisch, neurochemisch, (elektro-)fysiologisch en psychologisch onderzoek wijst op het bestaan van een subacuut AOS: afwijkingen die tijdens het acute AOS worden waargenomen, kunnen in een minder ernstige vorm nog lang blijven bestaan. In plaats van over een subacuut AOS kan men ook spreken over een ‘verslavingsgeheugen’ of over een latent 'kindling’ -proces. Hoe langer de fysieke afhankelijkheid van alcohol heeft bestaan, des te ernstiger is dit subacute AOS. Dit syndroom neemt progressief in ernst af naarmate de abstinentieperiode van langere duur is; het neemt in intensiteit toe wanneer de betrokkene onder spanning staat en/of geconfronteerd wordt met aan vroeger alcohol-gebruik gerelateerde prikkels.

Deze restverschijnselen van fysieke afhankelijkheid gaan gepaard met verlangens naar alcohol en worden bovendien door incidenteel, matig alcoholgebruik weggenomen. Daar herintoxicatie met alcohol leidt tot een relatief snelle ontwikkeling van tolerantie en fysieke afhankelijkheid bestaat de kans dat dit hernieuwd gebruik - na een aanvankelijk normaliserend effect - leidt tot recidivisme in het chronisch alcoholgebruik.

Evenals deze restverschijnselen van fysieke afhankelijkheid nemen

subklinische, premorbide stoornissen door alcoholgebruik in ernst toe. In beide gevallen kan de betrokkene in een vicieuze cirkel van afhankelijkheid geraken.

Tijdens de subacute fase van het AOS kan zich een grote verscheidenheid aan hinderlijke, belastende symptomen voordoen. Therapeutische interventies, die gericht zijn op de afname van deze specifiek aan vroeger alcoholgebruik gerelateerde psychofysiologische verschijnselen, worden dan ook aanbevolen. Dergelijke interventies induceren mogelijkerwijze een psychofysiologische toestand die betrokkenen via alcoholgebruik tracht(t)en te bereiken.

Zoals in hoofdstuk II nader uiteen zal worden gezet behoort ademhalingstherapie tot één van dergelijke interventies.

 naar inhoud